Research project

Die Glomerulonephritis ist eine schwerwiegende Organmanifestation des systemischen Lupus erythematodes (SLE). Die Korrelation der Manifestation einer Nephritis mit Serumantikörpertitern gegen doppelsträngige DNA (dsDNA) legt nahe, dass IgG anti-dsDNA-Antikörper bei der Lupusnephritis eine pathogenetische Bedeutung besitzen. Die molekularen Mechanismen für die Ablagerung von anti-dsDNA-Antikörpern im Glomerulus sind noch unklar. Eine wesentliche Vorleistung für das Forschungsvorhaben war die Etablierung und molekulare Charakterisierung humaner monoklonaler IgG anti-dsDNA-Antikörper. Bisher waren die meisten Studien auf die glomeruläre Basalmembran als primäres Ziel der nephritogenen Autoantikörper fokussiert. Eigene Studien an verschiedenen Mausmodellen für die Autoimmun-Glomerulonephritis, weisen aber darauf hin, dass dem Mesangium eine zentrale Rolle bei der Initiation der Lupus-Nephritis zukommt. In weiteren Untersuchungen wurde die Entwicklung der Glomerulonephritis im Mausmodell für den SLE, den sogenannten NZB/W-Mäusen untersucht. Weibliche NZB/W Mäuse entwickeln im Alter von 6-9 Monaten eine fatale Lupusnephritis, die mit dem Auftreten von anti-dsDNA Antikörpern korreliert. In einem von uns etabliertem Mausmodell, in dem eine transgene schwere Kette in B-Lymphozyten von NZB/W Mäusen exprimiert wird, kommt es zu einem erheblich eingeschränktem Repertoire an B-Lymphozyten. Wir beobachteten in weiblichen transgenen NZB/W Mäusen eine sehr deutliche Verlängerung der Lebensdauer. In Zusammenarbeit mit Frau Dr. Amann (Institut für Pathologie) konnten wir zeigen, dass transgene Tiere im Alter von bis zu 15 Monaten keine Glomerulonephritis aufwiesen und die Nieren bei der histologischen Beurteilung keine oder nur marginale Veränderungen zeigten, während in den nicht-transgenen NZB/W Mäusen die typischen Veränderungen einer schweren Glomerulonephritis bereits nach 5-7 Monaten nachweisbar waren. Einhergehend mit der deutlichen Inhibition der Pathogenese der Glomerulonephritis war in den transgenen Tieren die Hyperaktivierung der T-Lymphozyten, die in NZB/W Mäusen mit der späten Phase der Erkrankung korreliert, sehr stark inhibiert. Diese Ergebnisse zeigen, dass der generalisierten Aktivierung der T-Lymphozyten eine kritische Rolle bei der Induktion nephritogener anti-DNA Antikörper zukommt.