| B3: Zelluläre Wirkungen von Statinen als potentielle Basis einer antifibrotischen Therapie Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit molekularpharmakologischen Fragestellungen in Zusammenhang mit Nierenerkrankungen.
1. Wirkungen von Immunsuppressiva, Glucocorticoiden und Cyclosporin A
Die als Langzeittherapie notwendige Behandlung von nierentransplantierten Patienten mit Immunsuppressiva führt häufig zu akuten oder chronischen Schädigungen der Niere durch unerwünschte Pharmakawirkungen, die auf der molekularen Ebene erst partiell verstanden werden. Wir konnten in vitro nachweisen, dass nicht nur Glucocorticoide sondern auch Cyclosporin A die Expression der induzierbaren Cyclooxygenase (Cox-2) hemmt. Im Gegensatz dazu zeigten immunhistochemische und in situ Untersuchungen an Biopsien von transplantierten Nieren, dass es im Verlauf von vaskulären Abstoßungen zu einer deutlichen Hochregulation der Cox-2 kommt. Da die Cyclooxygenase-2 sowohl an schädigenden als auch an Schutzmechanismen beteiligt ist, ergeben sich aus diesen Befunden interesseante Fragestellungen zur funktionellen Bedeutung der Cox-2 in Zusammenhang mit dem Transplantatüberleben.
2. Zelluläre Wirkungen von Statinen (Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase)
Connective Tissue Growth Factor (CTGF) ist ein Wachstumsfaktor, der als sog. ‚Down-stream'-Mediator von Transforming Growth Factor beta eine wichtige Rolle in Zusammenhang mit fribosierenden Erkrankungen der Niere spielt. Durch in vitro Untersuchungen konnten wir Signalwege aufklären, die zur Expression von CTGF führen. Es zeigte sich, dass das Signalmolekül RhoA und Veränderungen des Actincytoskeletts für die Regulation der CTGF Expression entscheidend sind. Daraus leitete sich die Hypothese ab, dass Statine (HMG CoA Reduktase Hemmer) durch direkte zelluläre Wirkungen die Expression von CTGF hemmen können. In verschiedenen renalen Zellen wurde diese neue Wirkung von Statinen nachgewiesen. Statine, die therapeutisch primär wegen ihrer lipidsenkenden Wirkung eingesetzt werden, könnten somit auch ein antifibrotisches Potential besitzen. Derzeit werden weitere Untersuchungen durchgeführt, um diesen neuen Ansatzpunkt für eine potentielle Therapie fibrotischer Erkrankungen, die bislang noch nicht zufriedenstellend therapierbar sind, genauer zu charakterisieren.
| Projektleitung:
Prof. Dr. rer. nat. Margarete Goppelt-Strübe, im Ruhestand
Stichwörter:
Connective Tissue Growth Factor; Cyclooxygenasen; Fibrose; Immunpharmakologie; Signaltransduktion; Statine; Transplantation
Laufzeit: 1.1.1999 - 31.12.2004
Förderer:
Deutsche Forschungsgemeinschaft
| | Publikationen |
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| Eberlein, M. ; Heusinger-Ribeiro, J. ; Goppelt-Strübe, Margarete: Rho-dependent inhibition of the induction of connective tissue growth factor (CTGF) by HMG Co-A reductase inhibitors (statins).. In: Br. J. Pharmacol. (2001), Nr. 133, S. 1172-1180 | | Schneider, N. ; Lanz, S. ; Ramer, R. ; Schäfer, D. ; Goppelt-Strübe, Margarete: Upregulation of cyclooxygenase-1 in neuroblastoma cell lines by retinoic acid and corticosteroids. In: J. Neurochem. (2001), Nr. 77, S. 416-424 | | Burkhardt, K. ; Radespiel-Tröger, M. ; Rupprecht, H. ; Goppelt-Strübe, Margarete ; Riess, R. ; Renders, L. ; Hauser, I.A. ; Kunzendorf, U.: An increase in MRP8/14 serum levels precedes acute renal allograft rejection. In: J. Am. Soc. Nephrol. (2001), Nr. 12, S. 1947-1957 | | Garlichs, C.D. ; Schmeisser, A. ; Geis, T. ; Goppelt-Strübe, Margarete ; Eskafi, S. ; Schmidt, A. ; Schulze-Koops, H. ; Ludwig, J. ; Daniel, W.G.: Induction of cyclooxygenase-2 and enhanced release of prostaglandin E2 and I2 in human endothelial cells by engagement of CD40. In: Atherosclorosis (2002), Nr. 163, S. 9-16 | | Hahn, A. ; Barth, H. ; Kress, M. ; Mertens, P.R. ; Goppelt-Strübe, Margarete: Role of Rac and Cdc42 in lysophosphatidic acid-mediated cyclooxygenase-2 gene expression. In: Biochem. J. (2002), Nr. 362, S. 33-40 | | Hausknecht, B. ; Völkl, V. ; Riess, R. ; Gauer, S. ; Goppelt-Strübe, Margarete: Expression of Cyclooxygenase-2 in biopsies obtained from transplanted kidneys undergoing rejection. In: Transplantation (2003) | | Goppelt-Strübe, Margarete ; Esslinger, B. ; Kunzendorf, U.: Failure of cyclosporine A to induce transforming growth factor beta (TGF-beta) synthesis in activated peripheral blood lymphocytes. In: Clin. Transplant. (2003), Nr. 17, S. 20-25 | | Hartner, Andrea ; Cordasic. N. ; Goppelt-Strübe, Margarete ; Veelken, Roland ; Hilgers, K.F.: Role of macula densa cyclooxygenase-2 in renovascular hypertension. In: Am. J. Physiol. (2003), Nr. 284, S. F498-F502 | | Iwanciw, D. ; Rehm, Anna-Maria ; Porst, Markus ; Goppelt-Strübe, Margarete: Induction of connective tissue growth factor (CTGF) by angiotensin II - integration of signaling pathways. In: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (2003), Nr. 23, S. 1782-1787 | | Ott, C. ; Iwanciw, D. ; Graness, A. ; Giehl, K. ; Goppelt-Strübe, Margarete: Modulation of the Expression of Connective Tissue Growth Factor by Alterations of the Cytoskeleton. In: J. Biol. Chem (2003), Nr. 278, S. 44305-44311 |
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